Linfomi
Che cosa sono i Linfomi?
I linfomi in età pediatrica ed adolescenziale sono una malattia tumorale che in genere origina da cellule che si trovano all’interno dei linfonodi. I linfonodi sono fisiologicamente presenti in ciascun individuo e hanno la funzione di essere delle ‘sentinelle’ contro gli agenti patogeni che possono aggredire il corpo umano, producendo anticorpi. A volte succede che tali linfonodi, per cause ancora non note, crescano in maniera incontrollata sviluppando poi il tumore.
Quanto sono frequenti e come si classificano i Linfomi?
I linfomi si dividono in due gruppi: linfomi di Hodgkin (LH), dal nome dello scopritore di tale patologia, e linfomi non Hodgkin (LNH).
L’incidenza di LH è di circa 4-6 nuovi casi/1.000.000 bambini/anno (età tra 0-15 anni) ed in Italia ci sono circa 50-60 nuovi casi/anno, con un rapporto maschi:femmine di 2,3:1, con un picco di incidenza dopo i 10 anni.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO – World Health Organization) divide i LH in due gruppi:
1. LH di tipo classico, caratterizzato dalla presenza della cellula di Reed-Sternberg:
• ricco in linfociti
• a sclerosi nodulare
• a cellularità mista
• a deplezione linfocitaria
2. LH a prevalenza linfocitaria: nodulare
L’incidenza dei LNH è di circa 7-8 nuovi casi/1.000.000 bambini/anno (età tra 0-15 anni) ed in Italia ci sono circa 70-80 nuovi casi/anno, con un rapporto maschi:femmine di 3,1:1.
I LNH si dividono in 4 gruppi a seconda di alcune caratteristiche non solo istologiche ma anche immunofenotipiche:
1. Linfomi a cellule B mature (B-LNH):
• linfoma di Burkitt
• linfoma diffuso a grandi cellule B
• linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B
La maggior parte dei casi (circa il 55%) è rappresentata da questo gruppo ed in particolare dal linfoma di Burkitt. Nell’Africa equatoriale il linfoma di Burkitt è presente in percentuale maggiore.
2. Linfomi linfoblastici (LBL), quasi tutti derivati da precursori dei linfociti T, che rappresentato circa il 30% di tutti i LNH.
3. Linfomi anaplastici a grandi cellule (ALCL), circa il 10%.
4. Altri linfomi con istologia rara (non trattati in questa presentazione).
Quali sono i segni o i sintomi dei Linfomi?
Il bambino di solito viene condotto all’osservazione medica in quanto presenta un ingrandimento dei linfonodi più frequentemente a livello del collo (regione laterocervicale e sovraclaveare) o a livello ascellare o inguinale. La linfoadenopatia in genere è monolaterale, ha dimensioni maggiori di 2-3 cm di diametro, è di consistenza dura, è adesa ai piani muscolari sottostanti, non si riduce con una terapia antibiotica o anti-infiammatoria.
Altre volte è invece presente una grossa massa a livello del mediastino (una zona presente all’interno della gabbia toracica) che puo’ dare un quadro di insufficienza respiratoria acuta. Questa sintomatologia è tipica del LBL.
Anche il LH spesso si localizza anche a livello del mediastino, ma raramente determina problemi di tipo respiratorio.
A livello addominale solitamente sono ingranditi linfonodi che non sono apprezzabili con la valutazione clinica (ma solo con gli esami radiologici); solo in rarissimi casi il linfoma si presenta come una massa palpabile.
La localizzazione monolaterale di una tonsilla è tipica del linfoma di Burkitt, con un quadro di ostruzione progressiva del cavo orofaringeo e respirazione rumorosa.
Meno frequentemente ci possono essere localizzazioni a livello degli organi interni (encefalo, polmone, fegato, milza, rene, osso) o della cute. Devono poi essere considerati e ricercati i seguenti 3 sintomi (definiti sintomi B), espressione di verosimile interessamento sistemico:
• perdita di peso > 10% negli ultimi 6 mesi prima della diagnosi
• sudorazione notturna
• febbre inspiegata > 38°C
Come si pone la diagnosi dei Linfomi?
Per la diagnosi di certezza è necessario eseguire una biopsia di uno dei linfonodi ingrossati ed analizzarla al microscopio dopo averla processata e colorata su vetrino. In casi molto selezionati la diagnosi è talvolta possibile prelevando del liquido pleurico o liquor cefalorachidiano (se il linfoma è a partenza dal polmone o dal sistema nervoso centrale).
Con tecniche di biologia molecolare nel linfoma di Burkitt si studia la presenza di una traslocazione di due cromosomi t(8;14) e nell’ALCL la traslocazione t(2;5). Le due traslocazioni, oltre che ad essere cercate nel linfonodo biopsiato, vengono anche studiate nel sangue periferico, nel midollo osseo e nel liquor cefalorachidiano. In caso di posività in queste ultime tre sedi, le traslocazioni vengono ricontrollate durante il trattamento.
Infatti alla diagnosi nei LNH vanno sempre eseguiti un aspirato midollare, una biopsia ossea ed una rachicentesi. In particolare nei B-NHL e nei LBL bisogna escludere che le cellule tumorali abbiano invaso anche il midollo osseo con una percentuale superiore al 25%; in tal caso la diagnosi diventa di leucemia linfoblastica acuta (LLA) B matura e LLA a precursori T.
E’ poi necessaria una serie di accertamenti radiologici per valutare tutte le possibili sedi di malattie, anche in parti del corpo che non si possono valutare con la visita medica:
• radiografia del torace
• TAC del collo, del torace e dell’addome con mezzo di contrasto eseguita, negli ultimi anni, in concomitanza con la PET (dall’inglese Positron Emission Tomography – è un esame simile alla TAC, ma viene iniettato un mezzo di contrasto diverso, che utilizza il metabolismo del glucosio ed è in grado di individuare le aree di aumentata captazione delle cellule tumorali, che hanno un elevato indice proliferativo)
• ecocardiogramma
Si arriva così a definire la stadiazione del linfoma. Gli stadi sono quattro e sono indicati con i numeri romani dal I a IV in base al numero di linfonodi e/o di organi interessati sopra o sotto il diaframma (un muscolo respiratorio che si trova al passaggio tra torace ed addome) che è considerato la ‘linea di demarcazione’ per passare dal II al III e IV stadio.
Viene inoltre valutata l’assenza (A) o la presenza (B) di sintomi associati (vedi sopra).
Per il LH si usa la stadiazione di Ann Arbor, mentre per i LNH quella del St. Jude. A seconda della stadiazione il trattamento sarà più o meno lungo e intenso. In punti precisi del trattamento vengono ripetuti tutti gli esami eseguiti al momento della diagnosi per valutare la risposta al trattamento intrapreso e per confermare l’assenza di malattia, una volta ottenuta la remissione completa.
Come si trattano i linfomi?
Per i LH il protocollo di trattamento attualmente utilizzato in Italia è il protocollo osservazione AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) PHL (Pediatric Hodgkin Lymphoma) 2021. Questo deriva dall’esperienza del gruppo cooperativo europeo EuroNet PHL C2, che è stato utilizzato fino al 31 Dicembre 2020 e che è stato chiuso per il raggiungimento del numero dei pazienti previsti.
Sono previsti da 3 a 6 cicli di trattamento, a seconda dello stadio, a cui segue, a distanza di circa 3-4 settimane dal termine della chemioterapia, la radioterapia, solo se la PET dopo i primi due cicli è ancora positiva.
La terapia, ad eccezione dell’inizio del primo ciclo, viene eseguita in regime di Day Hospital e consiste in farmaci somministrati sia per bocca sia per via endovenosa.
Per tutti i LNH oltre ai farmaci chemioterapici somministrati per bocca e per via endovenosa sono previste rachicentesi (punture lombari) con farmaci chemioterapici che vengono iniettati nel canale vertebrale come terapia per il sistema nervoso centrale. Avendo caratteristiche biologiche differenti, di seguito una breve nota per ciascun protocollo adottato.
B-NHL
Questo gruppo è caratterizzato da una rapida ed elevata moltiplicazione cellulare e pertanto è necessario eseguire una terapia intensiva che dura al massimo sei mesi, secondo quanto previsto dal protocollo AIEOP NHL 97. Grazie all’esperienza internazionale del protocollo Inter B-NHL Ritux 2010, a cui hanno partecipato i centri AIEOP italiani, compreso quello di Monza, alla chemioterapia è stato aggiunto anche l’utilizzo di un anticorpo monoclonale, il Rituximab, che è specifico per le cellule di questo linfoma che esprimono sulla loro superficie il marcatore CD 20.
I blocchi di chemioterapia vengono sempre effettuati in regime di ricovero ospedaliero ed hanno una durata ciascuno di 5 giorni.
LBL
Il trattamento per questo tipo di linfoma è molto simile a quello utilizzato per il trattamento della LLA e prevede attualmente l’applicazione di un protocollo europeo EURO LB-02. Ha una durata complessiva di due anni e prevede tre o quattro fasi (Induzione, Consolidamento, Reinduzione e Mantenimento) a seconda dello stadio. Le fasi di Induzione, Consolidamento e Reinduzione, che durano circa 6-8 mesi sono quelli più intensive e prevedono alcune parti in regime di ricovero ospedaliero, mentre la fase di Mantenimento viene effettuata in regime di Day Hospital.
ALCL
Il protocollo utilizzato, ALCL 99, è un protocollo europeo e prevede, indipendentemente dallo stadio di malattia, blocchi di chemioterapia effettuati in regime di ricovero, con un durata complessiva di circa 6 mesi.
Con i protocolli terapeutici attuali un bambino o adolescente affetto da linfoma ha una probabilità di guarigione complessivamente intorno al 75-80%. Questa percentuale puo’ risultare maggiore od inferiore a seconda del tipo istologico, dello stadio della malattia e della risposta alla chemioterapia.
Il netto miglioramento dei risultati negli ultimi 15-20 anni è stato possibile grazie allo sforzo di tutti i pediatri oncologi di utilizzare protocolli terapeutici comuni non solo in Italia ma anche in Europa e a livello internazionale. In Italia i centri ospedalieri che trattano i linfomi appartengono generalmente all’AIEOP.